专题 | 肿瘤与代谢（中）：是什么调控了肿瘤的代谢？

上一篇文章（专题 | 肿瘤与代谢（上）：肿瘤代谢是一门什么样的学科？）为大家介绍了肿瘤代谢的基本特点。接下来一个问题是，到底是什么因素控制了肿瘤的代谢？或者说，肿瘤代谢的重编程到底是如何实现的？

这篇专题文章，将从遗传因素与微环境因素两方面进行剖析。

一、基因的扩增、缺失、突变导致了

代谢重编程。

细胞要摄取、代谢营养物质，是需要细胞外的信号来调控的。比如，正常细胞要高效利用葡萄糖，需要生长因子（比如胰岛素）来打开代谢通路。在没有细胞外生长因子的情况下，正常细胞对营养物质的利用，往往是处于关闭状态，或者处于极低的基线水平，以防止细胞的生长失去控制。

然而在许多类型的肿瘤中，存在着生长因子受体基因及下游通路基因的变异。下图是表皮生长因子受体EGFR信号通路的简化示意图：

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0188

EGFR和其他许多类型的生长因子受体一般，通过激活下游的通路，比如PI3K/AKT，RAS通路等，从而启动细胞的代谢通路。在上皮类型的肿瘤中，EGFR基因是高频扩增或呈功能获得性突变的，这直接导致了EGFR信号的增强，甚至使得EGFR不再依赖于其细胞外的配体（如EGF等）而激活，使得细胞能够源源不断地利用细胞外的营养物质，从而允许不受控制的生长。

相应地，EGFR下游的效应器，比如PI3K和AKT基因，也是在肿瘤中高频扩增或呈功能获得性突变的。反过来，因为PTEN是PI3K/AKT信号的抑制因子，因此在肿瘤中，PTEN往往缺失，或者发生功能缺失性突变。

其他生长因子受体，比如PDGFR、c-MET、c-KIT等，及其下游效应器基因，也是肿瘤中高频扩增、突变的基因。

目前已知的肿瘤代谢重编程的关键效应蛋白有：AKT、mTOR、MYC、RAS。在过去几十年间，我们已经明确了这些关键蛋白具有促进肿瘤的作用。到了现在，我们有了进一步的认识：原来它们除了给细胞施加分裂信号外，还参与了代谢重编程，从而在能量和物质上，满足了肿瘤细胞分裂的需求。

下图简要勾勒了这四种效应蛋白所参与调控的肿瘤代谢通路。比如，MYC可以上调GLUT1、PKM、LDH和MCT1的表达，从而增强了有氧糖酵解。RAS可以通过上调ACL，从而增强脂质的合成。

10.1016/j.bbcan.2018.05.002

二、微环境塑造了肿瘤的代谢

2.1 微环境中的营养物质可及性（nutrient availability）

上一篇文章谈到，物质代谢通路可以是四通八达的：一个简单的葡萄糖分子，既可以变成能量ATP，还可以参与到氨基酸、脂质、DNA的合成。这是不是代表着，肿瘤细胞只需要利用葡萄糖这种碳源，再提供一点氮源比如谷氨酰胺，就可以欢乐地生长呢？

在体内，这并不成立。

将简单的分子，合成复杂的生物大分子，是需要付出代价的。这其中就包括了能量ATP，以及还原力NADPH。

具有生长优势的肿瘤细胞，在某个特定的组织微环境中，一定具有最强的适应性：它获得了满足无限生长的最优解，知道什么东西该自己合成，什么东西该直接从微环境中摄取。

只是后半句话容易产生一个误解，即肿瘤细胞是具有智慧的，能够自由决定代谢程序的。我们应该反过来去认识：某个特定的微环境，创造了特定的选择压力。最终，那些能够最充分利用微环境营养物质，并能够合成微环境不存在的营养物质以供生长的细胞，就获得了生长优势，具有最强的适应性。

举个例子，细胞的生长需要脂类，用以合成细胞膜。脂类的从头合成，可以从葡萄糖代谢为乙酰辅酶A开始。脑胶质母细胞瘤存在着局部缺氧的现象，而低氧会抑制乙酰辅酶A的合成。同时由于血脑屏障的存在，脂类往往不能从细胞外直接摄取。在这种选择压力下，胶质母细胞瘤可以利用微环境中的乙酸盐（它可以透过血脑屏障），直接转运入细胞中合成乙酰辅酶A，从而绕过了走糖酵解再合成脂质途径。

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微环境塑造了肿瘤代谢这个基本观点，来自于两个有意思的实验观察：

1）遗传背景高度相似但组织起源不同的肿瘤，其代谢模式具有差异性。

RAS驱动的非小细胞肺癌，摄取支链氨基酸的水平上调；而RAS驱动的胰腺导管腺癌，则下调对支链氨基酸的摄取。乳腺癌的原位病灶和不同处转移灶，具有不同的糖酵解与氧化磷酸化水平。

2）遗传背景不同但处于相似微环境的肿瘤，其代谢模式存在相似性。

RAS驱动和EGFR驱动的肺癌细胞，具有相似的代谢模式。脑转移的乳腺癌，变得和胶质母细胞瘤一样，高度依赖于胆固醇的摄取。

2.2 微环境中非肿瘤的细胞成分

理解肿瘤微环境，不光要看微环境中存在的生物分子（包括营养物质、细胞因子、细胞间质），还得看其中正常的、或者非肿瘤的细胞成分。

肿瘤微环境中的非肿瘤细胞，包括血管内皮与血管周细胞，免疫细胞（如T细胞、NK细胞等），基底细胞（如成纤维细胞、间质干细胞），以及其他支持、营养性的细胞（如脂肪细胞）。这些细胞对肿瘤细胞本身的代谢，也有重要的影响。

doi: 10.1172/JCI57099

再一次拿脑胶质母细胞瘤来举例。大脑中的胆固醇，占了全身总胆固醇的20%。但由于血脑屏障的存在，外周的胆固醇无法进入大脑。因此，大脑中大量的胆固醇，都是靠自身来合成的。只不过，合成胆固醇是一个非常耗ATP耗NADPH的多步反应。胶质母细胞瘤细胞，能够直接摄取周围的正常星形胶质细胞所分泌的胆固醇，从而节省了合成胆固醇的成本，用来合成其他生物分子，因而具有生长优势。

DOI: 10.1002/wsbm.1398

又一例子：胰腺导管腺癌细胞，在营养匮乏的微环境中，能够促进胰腺星状细胞的自噬，从而使后者分泌丙氨酸，进入胰腺癌细胞中参与三羧酸循环，促进癌细胞的增殖。

doi:  10.1038/nature19084

三、基因与环境的相互作用

基因与环境，并不是割裂的两个因素。前面提到，基因的变异导致了代谢的重编程，甚至改变了微环境（比如分泌乳酸抑制免疫应答），但反过来，重编程的代谢也能够作用于基因及其产物（蛋白质）。

其中最典型的例子，便是代谢物对基因组的表观遗传修饰。乙酰辅酶A是葡萄糖代谢的重要产物，参与了产能、产脂质等重要途径。乙酰辅酶A还是蛋白质乙酰化的底物，这其中就包括了组蛋白。组蛋白的乙酰化，是启动基因表达的标志。肿瘤细胞的乙酰辅酶A，并不是大量地被输送到三羧酸循环中去产能。除了参与合成代谢外，乙酰辅酶A会参与表观遗传修饰，从而启动生长相关基因的表达，进一步促进了细胞的增殖。

doi: 10.1016/j.cmet.2014.06.004.

表观遗传修饰只是代谢作用于基因进而改变表型的一种形式。从广义上讲，细胞代谢物（如乙酰辅酶A、一碳单位、糖类等）参与了蛋白质的翻译后修饰，从而影响了细胞的表型。比如，葡萄糖和葡萄糖来源的乙酰辅酶A，能够促进Rictor蛋白的乙酰化，从而增强mTORC2的功能，进而引发肿瘤耐药。

doi: 10.1073/pnas.1511759112.

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